Die innere Uhr und der Stoffwechsel

Zirkadiane Oszillationen basieren auf den übergeordneten Proteinen CLOCK und BMAL1, um den durch gewisse biologische Funktionen implizierten Rhythmus bei der Genexpression der zirkadianen Rhythmik anzupassen. Bisher wurden in den meisten Studien Oszillationen des Transkriptoms analysiert. Da jedoch vielmehr Proteine Zellfunktionen regulieren, ist es erforderlich, dass die Wissenschaft ihren Ansatz überdenkt und die Arbeit auf die Proteomik ausgeweitet wird.

Das von der EU geförderte Projekt „Circadian clock function by quantitative proteomics and phosphoproteomics“ (CLOCKPROTEOMICS) untersuchte die Funktion von Proteinen für den zirkadianen Tag- und Nachtrhythmus in Mäusegewebe. Die Wissenschaftler nutzten hochmoderne Massespektronmieverfahren in Kombination mit quantitativen proteomischen Methoden, um die zirkadiane Rhythmik bei der Proteinexpression von Säugetieren zu untersuchen.

Die Forscher entdeckten, dass annähernd 6 % der Leberproteine täglich zirkuliert werden und dass deren Oszillationen sich von denen derer Transkripte unterscheiden. Dies legte deutlich nahe, dass posttranskriptionale Mechanismen maßgeblich die Phase der rhythmischen Proteine und metabolischen Prozesse steuern.

Die zirkadianen Oszillationen von Leberproteinen scheinen nicht nur für den Stoffwechsel, sondern auch für andere zellulare Prozesse von entscheidender Bedeutung zu sein. Der nächste Schritt des Projekts bestand in der Beschreibung zirkadianer Oszillationen in phosphorylierten Proteinen, einer Modifikation, die mit einer verbesserten Proteinfunktion zusammenhängt. Die Resultate zeigten zirkadiane Oszillation im phosphorylierten Bereich der Leberproteine.

Des Weiteren untersuchten die Wissenschaftler, welche Proteinkomplexe sich an Clock-DNS-Konsensus-Sequenzen und insbesondere an den Promoter des „Period Circadian Protein Homolog 2“-Gens (per2) binden. Es wurden zusätzlich zu BMAL und CLOCK weitere Proteine identifiziert, die sich an passende DNS-Sequenzen binden und es wurde erstmalig die Rolle von Clock-Proteinen bei der Chromatinmodifikation beschrieben.

Die Arbeit im Rahmen der CLOCKPROTEOMICS-Studie verdeutlichte die Bedeutung der zirkadianen Rhythmik für den Stoffwechsel von Säugetieren. Die Forscher haben eine entscheidende Wissensgrundlage zu dem Mechanismus geschaffen, über den CLOCK-Proteine die Gentranskription steuern.