Standardmäßige T-Zelltherapien gegen multiples Myelom

Derzeit werden T-Zellen zu Behandlungszwecken hauptsächlich mit einem von drei Ansätzen gewonnen: Isolation, Expansion und Reinfusion der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs); Ex-vivo-Generation und Expansion von tumorantigenspezifischen T-Zelllinien; und gentechnische Erzeugung autologer T-Zellen mit tumorantigenspezifischen T-Zellen-Rezeptoren (TCRs) oder chimerischen Antigenrezeptoren (CARs). Doch obwohl die Umsetzbarkeit und Wirksamkeit all dieser Ansätze unter klinischen Bedingungen nachgewiesen wurde, müssen alle drei Verfahren an den jeweiligen Patienten angepasst werden, bevor sie durchgeführt werden können.

Vor diesem Hintergrund wurde im Projekt CARIPSCTCELLS (Generation of safe and efficient, off-the-shelf, chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cells for broad application) Technologie entwickelt, die in-vitro unbegrenzt sichere und breit anwendbare T-Zellen gegen MM bereitstellen könnte. Die Projektkoordinatorin Dr. Maria Themeli spricht über die Ergebnisse.

Warum werden T-Zelltherapien so selten angewandt?

Die aktuellen Strategien zur Gewinnung therapeutischer T-Zellen haben ihre Grenzen. Ihre Anwendung ist auf spezialisierte Einrichtungen und bestimmte Patientengruppen beschränkt. Die Isolation und Ex-vivo-Manipulation autologer Zellen erfordert kostspielige Spezialgeräte, Anlagen mit guter Herstellungspraxis und entsprechend geschulte Fachkräfte. In vielen Fällen wäre die Isolation und Expansion autologer T-Zellen problematisch oder unmöglich, beispielsweise bei Patienten, die nach einer Chemotherapie immunsupprimiert sind oder aufgrund von Malignomen ein Immundefizit aufweisen.

Außerdem ist die Herstellung autologer krebsspezifischer T-Zellen zu Behandlungszwecken mit Verarbeitungszeiten verbunden, die für entsprechende Patienten ein Problem darstellen können. Manchmal verstirbt ein Patient, bevor er behandelt werden kann. All dies macht die Produktion therapeutischer T-Zellen zu einem teuren Vorgang, der schwer großflächig anwendbar ist.

Wie soll ihr Projekt diese Probleme beheben? Wie konnten Sie Lösungen erzielen?

Wir waren der Ansicht, dass die Entwicklung einer breit anwendbaren Therapie mit Zellen, die im Voraus erzeugt, auf ihre Funktion hin überprüft und gelagert wurden und unabhängig von histokompatiblen humanen Leukozytenantigenen (HLA) eingesetzt werden können, die Konsistenz und Verfügbarkeit von Behandlungen verbessern und gleichzeitig die Kosten adoptiver T-Zelltherapien senken würde. Mit diesem Ziel vor Augen überprüften wir die Umsetzbarkeit einer neuartigen Strategie zur unbegrenzten Erzeugung standardmäßiger, sicherer, antigenspezifischer T-Lymphozyten mit optimierten Merkmalen.

Wir schlagen die Nutzung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) als Quelle für T-Lymphozyten vor. Diese Zellen können im Labor unbegrenzt kultiviert und in T-Lymphozyten differenziert werden. Darüber hinaus können sie leicht gentechnisch manipuliert werden, sodass die letztendlich produzierten T-Zellen erwünschte spezifische immuntherapeutische Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise können wir über einen künstlichen CAR eine Spezifität für Krebsantigene erreichen und die Expression von HLA-Molekülen unterbinden, um sie histokompatibel zu machen.

Warum entschlossen Sie sich, sich speziell auf MM zu konzentrieren?

Die hämatologische Fakultät der VUmc Amsterdam ist eines der größten Zentren in Europa zur Behandlung von MM. Wir interessieren uns so für diese Erkrankung, da zwar viele Fortschritte dabei erzielt wurden, ihr Voranschreiten zu verzögern, sie jedoch nach wie vor nicht heilbar ist. Daher liegt der Schwerpunkt unserer Forschung darauf, neuartige, potenziell zu einer Heilung führende Therapien zu erforschen. Zu diesem Zweck haben wir T-Zellen zur MM-Behandlung entwickelt und präklinisch beurteilt, die CD38 als Target nutzen.

Wie konnten Sie bei Ihrer Forschung vom CRISPR/Cas9-System profitieren?

Die CRISPR/Cas9-Technologie hat das Feld der Gentherapie in den letzten Jahren revolutioniert. Mit dieser Technologie wurde die Modifizierung des Genoms einfacher und sicherer, da sie äußerst spezifische Genbearbeitungen ermöglicht. Wir nutzen dieses System, um die Zellen in der iPSC-Phase gentechnisch zu modifizieren und spezifisch optimierte Merkmale zu erreichen, wenn sie sich in therapeutische T-Zellen differenzieren.

Worin bestehen Ihrer Ansicht nach die wichtigsten Erfolge des Projekts?

Wir konnten erfolgreich gentechnisch modifizierte iPSCs herstellen, die wiederum zu breit anwendbaren, standardmäßigen T-Zellen führen, die einen Anti-Myelom-CAR tragen und eine Anti-Myelom-Funktion hervorrufen, ohne hinsichtlich der Histokompatibilität eingeschränkt zu sein.

Welche langfristigen Folgen erhoffen Sie sich im Bereich der MM-Therapie?

Die Entwicklung standardmäßiger, anwendbarer immuntherapeutischer Mittel wird die Immuntherapie von einer individuellen Basis auf eine neue Stufe heben und kontrollierte, validierte und sichere Immuntherapeutika für zahlreiche Patienten verfügbar machen.

MM ist das zweihäufigste hämatologische Malignom, weshalb viele Patienten von einer anwendbaren adoptiven T-Zelltherapie profitieren würden. Am wichtigsten ist jedoch, dass dieses Projekt die Grundlage einer neuen Strategie für die breite Anwendung von iPSC-abgeleiteten T-Zellen schaffen wird, nicht nur im Kampf gegen MM, sondern auch für CAR-basierte T-Zelltherapien, da die in unseren Studien erzielten Ergebnisse auch auf andere Malignome übertragen werden könnten.

Haben Sie bereits Pläne für Ihr weiteres Vorgehen?

Wir möchten das Ziel weiterverfolgen, wirksame therapeutische T-Zellen aus iPSCs zu erzeugen. Wir werden uns darauf konzentrieren, die therapeutischen Eigenschaften der aus humanen iPSCs generierten T-Zellen weiter zu verbessern, indem wir die Vorgänge der In-vitro-Differenzierung der phänotypischen Determinierung beeinflussen und verfeinern und indem wir ihre Lebensdauer sowie Effektorfunktion verbessern.

CARIPSCTCELLS
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