Zu molekularen Ereignissen bei der Lymphozytenentwicklung

In der Embryonalentwicklung wird die Zelldifferenzierung durch spezifische Aktivitäten mehrerer Transkriptionsfaktoren reguliert. Sie regeln die Genexpression und die Differenzierung vom Vorläufer zur reifen Zelle. Bei der Differenzierung von B- und T-Lymphozyten spielen offenbar das E2A-Gen bzw. dessen Splicing-Varianten E12 und E47 eine entscheidende Rolle. Neueren Untersuchungen zufolge kommen beide Varianten in verschiedenen Stadien der B-Zell-Differenzierung und Reifung zum Einsatz, etwa bei der Rekombination von Immunglobulin.

So sollte das EU-finanzierte Projekt SPLICE (Molecular mechanisms of transcriptional regulation of lymphocyte development by the E2A splice variants E12 and E47) Signalereignisse, die Transkription und Spleißen des E2A-Gens steuern, sowie die Interaktionspartner beider Varianten identifizieren. Generiert wurden hierfür E12- oder E47-defiziente Mäuse, um B-Zellpopulationen für die verschiedenen Reifungsstadien zu erhalten.

ChIP-Analysen (Chromatin-Immunopräzipitation) und Tiefensequenzierung ergaben, dass E2A-Proteine Histonmodifikationen an der Immunglobulinbindungsstelle beeinträchtigen. Die epigenetische Modifikation dieser Immunglobulinstelle ist für Transkription und Rekombination von zentraler Bedeutung, sodass massenspektrometrische Analysen von E47-Protein-Komplexen verschiedene Transkriptionskofaktoren (CoREST1, Dnmt1) aufzeigten, die mit E47 interagieren. Zudem untersuchten die Forscher das Spleißen von E2A und fanden spezifische Regulatoren, was die Entstehung von E2A-Varianten erklären könnte.

Insgesamt enthüllte SPLICE erstmals die Bedeutung zweier sehr ähnlicher Proteine während der B-Zell-Entwicklung. Gleichzeitig könnten die neuen Grundlagenkenntnisse zur Transkriptionsregulierung Aufschluss über die Transkription anderer Gene geben.