Chromatin Deregulierung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Duktales Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) hat die niedrigste Überlebensrate aller wichtigen Krebsarten, mit einer medianen Überlebenszeit von nur sechs Monaten. Auf genetischer Ebene geht es um zahlreiche Mutationen in Genen wie Kras, TP53, Cdkn2a und Smad4 sowie Abbildungsfehler des regulatorischen Chromatinmechanismus.

Chromatin-assoziierte Gene sind attraktive Angriffspunkte für Medikamente, da epigenetische Veränderungen rückgängig gemacht werden können. Jedoch wurden diese Gene bisher nicht als therapeutische Ziele in PDAC untersucht.

Wissenschaftler des EU-geförderten Projekts EPI-TARGETS IN PDAC (Systemic analysis of chromatin-regulatory genes in PDAC using advanced in vivo RNAi) hatten sich vorgenommen, die Rolle von Chromatin-regulierenden Gene bei PDAC-Beginn und Erhalt zu beschreiben. In diesem Zusammenhang kombinierten sie genetische modifizierte PDAC-Mausmodelle, Multiplex-RNAi-Screening und erweiterten in vivo RNAi-Technologien.

Die Forscher schufen eine gentechnisch veränderte Maus, der Trp53 fehlt, während sie konstitutiv die aktive Form des Onkogens Kras exprimiert. Trp53 ist das Maushomolog des Tumor-Suppressors Tp53. Nach einer umfassenden Charakterisierung dieses PDAC- Mausmodells, gingen Forscher dazu über, ein RNA-Interferenz-Screening in vitro unter Verwendung einer Bibliothek mit kurzen Haarnadel-RNA-Molekülen durchzuführen, die auf unterschiedliche Transkripte des epigenetischen Mechanismus ausgerichtet sind. Ausgewählte Treffer wurden in der Folge in vitro und in vivo unter Verwendung von Zellproliferation und funktionellen Assays validiert. Die Logik hinter diesem Ansatz war es, Moleküle zu identifizieren, die den PDAC- Phänotyp des transgenen Mausmodells umkehren könnten.

Insgesamt die des EPI-TARGETS IN PDAC-Projekts durchgeführten Forschungsarbeiten lieferten unschätzbar wertvolle mechanistische Einblicke in die Rolle der Chromatin-Deregulierung in PDAC. Die Identifizierung neuer Zielmoleküle, die am Krebsausbruch beteiligt sind, sollte helfen Interventionen zu entwickeln, die das Überleben von PDAC-Patienten verbessern. Darüber hinaus könnten neu entwickelte Medikamente mithilfe der während des Projekts geschaffenen in vitro und in vivo-Tools getestet werden.