Gezielte Wirkstoffabgabe an neuronale Zellen und Krebszellen

Das EU-geförderte Projekt TDCCPCS (Targeted delivery of charged membrane impermeant compounds to pain-sensing and cancer cells) konzentrierte sich auf die Entwicklung eines neuen Ansatzes für die Lieferung von therapeutischen Wirkstoffen an bestimmte Zelltypen. Ziel war es, mithilfe von großporigen kationischen Kanälen mit einzigartigen Expressionsprofilen für unterschiedliche Zelltypen spezifisch auf neuronale und kanzeröse Zellen zu zielen.

Erstes Ziel dieses Projektes war es, periphere afferente C-Fasern selektiv auszuschalten, um Schmerzen oder Juckreiz zu hemmen, ohne andere neuroyale Populationen zu beeinflussen. Zu diesem Zweck schlug die Forscher vor, mit dem geladenen Natriumkanalblocker QX-314 entweder auf schmerz- oder juckreizperiphere Fasern zu zielen. Diese Fasern exprimieren selektiv großporige nichtselektive Kationenkanäle TRPV1 (schädlich-wärmeempfindliche) und TRPA1 (aktiviert durch schädliche chemische Reizstoffe), die der Wirkstoff passieren würde.

Die Forscher demonstrierten die selektive Blockierung von Histamin-abhängigen und Histamin-unabhängigen primäre Afferenzen. Sie verwendeten eine gezielte Abgabe des Membran-impermeanten Natrium-Kanal-Blockers QX-314 durch großporige nichtselektive Kationenkanäle, aktiviert durch spezifischen Juckreiz auslösende Verbindungen (Pruritogene). Das Ausschalten von Histamin-sensitiven Prurizeptoren durch Histamin und QX-314 verhinderte ein nachfolgendes Histamin-evoziertes Jucken. Nicht verhindert wurde das Jucken, das durch die Histamin-unabhängigen Pruritogene (Chloroquin) erzeugt wurde. Die Studie zeigte auch, dass ein gezieltes Blockieren von Juckreiz ein Schmerz-assoziiertes Verhalten nicht reduzierte.

In der letzten Phase des Projekts wendeten die Forscher den entwickelten Ansatz für das selektive Targeting von Krebszellen an. Die Mitglieder der gleichen TRP-Kanalfamilie werden auf Tumorzellen überexprimiert und spielen eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung. Daher wurden die TRP-Kanäle als zellspezifisches Abgabesystem für zytotoxisch geladene Moleküle genutzt, was unerwünschte Auswirkungen auf andere nicht-TRP-exprimierende Zellen minimierte.

Die Forscher verwendeten einen Aktivator des TRPV2-Kanal-Rezeptors, der auf hepatozellulären Karzinom-BNL.1M/luc-Zellen bei Mäusen vorhanden ist und das Eindringen der positiv geladenen chemotherapeutischen Verbindung Doxorubicin (Dox) ermöglicht. Sie zeigten, dass die Verwendung von Dox die Proliferation von BNL.1M/luc-Zellen blockierte und Zelltod nur verursachte, wenn sie zusammen mit dem Aktivator von TRPV2-Kanälen angewendet wurden. Ein so vereinfachtes Eindringen minimierte den Off-Target-Effekt von Dox und reduzierte effektiv unerwünschte Nebenwirkungen.

Die Ergebnisse des Projekts könnten zu einer effektiveren Behandlung von Schmerzen und Juckreiz mit deutlich weniger Nebenwirkungen führen. Die gezielte Abgabe von chemotherapeutischen Mitteln in Krebszellen könnte deren therapeutischen Index verbessern und Nebenwirkungen vermindern.