Krebsmedikamente gegen chronische Entzündungen

Da Src-Familie-Kinasen (SFK) bereits als wichtige therapeutische Zielstrukturen bei malignen Erkrankungen identifiziert wurden, soll nun genauer untersucht werden, ob sie sich auch als potenzielle Ziele für AI und ID eignen. SFK sind nicht-Rezeptor-gebundene Tyrosinkinasen, die an diversen biologischen Funktionen wie Zellproliferation und Invasion beteiligt sind.

Jüngste Studien an transgenen Mausmodellen für verschiedene chronische AI ​​und ID zeigten, dass Leukozyten-SFK dabei eine wichtige Rolle zukommt. Basierend auf diesen Ergebnissen soll das EU-finanzierte TARKINAID (Targeting Src-family tyrosine kinases in chronic autoimmune and inflammatory diseases) neue Inhibitoren für chronische AI und ID entwickeln und SFK als Zielstrukturen einsetzen.

In den ersten 18 Projektmonaten wurden in vitro und in vivo die Toxizität von 13 Leitsubstanzen sowie deren Effekte auf entzündliche Reaktionen geprüft. Weiterhin erstellten die Forscher eine neue Teilbibliothek mit 1000 Substanzen, die mit den ursprünglichen 13 Substanzen chemisch verwandt sind, und testeten deren Wirksamkeit gegen SFK in vitro.

Dasatinib ist ein bekannter SFK-Inhibitor. Tests enthüllten neue In-vitro-Effekte, wobei z.B. die Aktivierung und Migration von Neutrophilen und Makrophagen und signifikant die Osteoklastenbildung gehemmt wurde. In vivo wurde die hemmende Wirkung bei verschiedenen transgenen Modellen für Arthritisentwicklung demonstriert. Bei Modellen für Lungenschäden verbesserte sich die Lungenfunktion und bei Infektionsmodellen zeigte sich eine protektive Wirkung.

In der zweiten Projektphase identifizierte TARKINAID fünf neue Inhibitoren, die sich in vitro und in vivo effektiver als Dasatinib erwiesen. Substanzen wie C2 hemmen offenbar die Kontaktüberempfindlichkeit, wobei C2 und Dasatinib der Wirkung von Bosutinib überlegen waren.

An transgenen Mäusen enthüllte TARKINAID neue entzündungsfördernde Mechanismen bei den myeloischen SFK Hck, Fgr und Lyn.

Die Ergebnisse der Studie wurden bislang auf mehreren internationalen Tagungen und in mehr als 20 Fachbeiträgen präsentiert.

Damit ist das Projekt der erste umfassende Ansatz in Europa, um SFK-hemmende Medikamente in vivo als Entzündungshemmer gegen chronische Entzündungen zu validieren. So könnten künftig erstmals völlig neue niedermolekulare Inhibitoren als orale Entzündungshemmer zur Verfügung stehen.