Vorhersage des Atherosklerosebeginns

Atherosklerose ist die Ablagerung von Fett- und Bindegewebe an den Arterienwänden und verläuft mehrere Jahre lang ohne Symptome. Meist ist bei einer symptomatischen atherosklerotischen Erkrankung das Krankheitsgeschehen schon so weit fortgeschritten, dass von einer kardiovaskulären Erkrankung gesprochen wird. Momentan gibt es keine frühen Marker für Atherosklerose, die für klinische Reihenuntersuchungen geeignet sind.

Das EU-finanzierte Projekt COMBI-BIO (Development of combinatorial biomarkers for subclinical atherosclerosis) widmete sich daher einem dringenden klinischen Bedarf im Zusammenhang mit der Risikoabschätzung und Frühdiagnose dieser Krankheit. An dem zweijährigen Projekt wirkten weltweit führende Experten aus den Bereichen Kardiologie, Biostatistik, Bioinformatik, metabolische Phänotypisierung und kardiovaskuläre Erkrankungen aus vier europäischen Ländern und den Vereinigten Staaten mit.

Die Forscher untersuchten die Zusammensetzung niedermolekularer Metaboliten in menschlichem Blutserum und suchten nach Biomarkern für subklinische Atherosklerose. COMBI-BIO griff auf bereits bestehende epidemiologische Kohortenstudien zurück, die im Vereinigten Königreich, in den Niederlanden und in den Vereinigten Staaten realisiert worden waren, um Analysen von insgesamt 8.000 Serumproben durchzuführen. Bei jedem Patienten wurden zwei Messungen der präsymptomatischen arteriellen Verschlusskrankheit vorgenommen - Koronarsklerose (CAC) und Intima-Media-Dicke (IMT). Weitere relevante Informationen wie etwa Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Rauchverhalten, Blutdruck, LDL- und HDL-Cholesterin, medikamentöse Behandlung aufgrund von Bluthochdruck oder erhöhter Blutfette und Diabetes-Anamnesen wurden ebenfalls für diese Studie hinzugezogen.

Mittels kombinierter Protonen- NMR (Kernresonanz)-Spektroskopie und UPLC (Ultrahochleistungsflüssigkeitschromatographie) in Verbindung mit einer Massenspektrometrie wurde eine metabolische Phänotypisierung durchgeführt. Es wurde eine Vielzahl von Methoden wie etwa unter anderem eine multivariate chemometrische Datenanalyse, Korrelationen mit Daten einer genomweiten Assoziationsstudie (Genome-Wide Association Study, GWAS) und eine Reihe experimenteller Techniken angewandt, um die Beschreibung der neu entdeckten Stoffwechselsignale zu unterstützen und folglich bei der Identifizierung unbekannter Metabolite behilflich zu sein.

Aus den Daten ging einer der bislang größten gesammelten zusammenhängenden Datensätze zum metabolischen Phänotyp hervor. Die Analyse ergab, dass viele metabolische Biomarker in einem signifikanten Zusammenhang mit CAC und IMT standen. Diese wurden mit den bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen in Verbindung gebracht. Weiterhin analysierte die Studie spektroskopische Profile von rund 300 Serumproben, die von Personen stammten, die später einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall erlitten.

Unter Verfolgung eines dual ausgerichteten Ansatzes, der sowohl die Entdeckung als auch die Validierung umfasste und über die Anwendung von NMR- und MS-Ansätzen wurden im Rahmen von COMBI-BIO metabolische Biomarker subklinischer Arteriosklerosen analysiert. Die Studienergebnisse liefern neue Einblicke in Krankheitspfade und fördern damit klinische Möglichkeiten zur Früherkennung von Arteriosklerose wie auch Interventionsmaßnahmen.