Hypoxie und Bandscheibenerkrankungen

Da 80 % der Bevölkerung an Kreuzschmerzen leiden, stellen diese Erkrankungen eine der größten sozioökonomischen Belastungen in den Industrieländern dar. Die ursächliche Degeneration der IVD und die fortschreitende strukturelle Zerstörung des Gallertkerns (nucleus pulposus, NP) sind Gegenstand intensiver Forschungen. So fand man heraus, dass Vorläuferzellen in den Bandscheiben hypoxischen Bedingungen (niedrigem Sauerstoffgehalt) ausgesetzt sind. Die Anpassungsreaktion an hypoxische Bedingungen ist eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung, die durch zahlreiche Zellfunktionen kontrolliert wird.

Das EU-finanzierte Projekt DISKOMICE (Diskomice) untersucht daher die Rolle Hypoxie-induzierbarer Faktoren (HIF) bei der Entwicklung von IVD und der knorpeligen Wachstumsplatte. Die vierjährige Studie analysierte molekulare Mechanismen von Proliferation, Überleben und Differenzierung von NP-Zellen bei Entwicklungs- und Degenerationsprozessen. An speziell generierten transgenen Mäusen wurden HIF-Gene während der Embryonal-, Wachstums- und Alterungsphase spezifisch ausgeschaltet.

DISKOMICE zeigte, dass das VHL-Protein (Von Hippel-Lindau) ein wichtiger Regulator der Knochenmorphogenese ist. Durch den Verlust des Enzyms, das normalerweise HIF für den Abbau zum Proteasom weiterleitet, kam es zu erheblichen Veränderungen bei der Größe, Form und Gesamtentwicklung der Skelettelemente sowie zur strukturellen Zerstörung der knorpeligen Wachstumsplatte infolge gestörter Proliferation. Beim resultierenden Phänotypen wurde ein verzögerter Ersatz von Knorpel durch Knochen beobachtet.

Der Verlust von HIF-1 führte zum fortschreitenden Abbau des NP, der dann durch ein neu entdecktes, faserknorpelartiges Gewebe ersetzt wurde. Nach dem massiven Zelltod von mutierten NP-Zellen wurden diese vollständig durch eine andere Zelllinie ersetzt. Mit biomechanischen Tests der mutierten IVD wurden die funktionellen Effekte der HIF-1-Deletion im NP ermittelt. Dabei zeigte sich, dass der Verlust des NP bei mutierten Mäusen die biomechanischen Eigenschaften der IVD deutlich verschlechterte, da keine mechanischen Belastungen mehr toleriert wurden. Diese Befunde ähneln den Veränderungen, die zuvor bei menschlichem Bandscheibenverschleiß beobachtet wurden.

Die von DISKOMICE entwickelten Mausmodelle erweitern den Wissensstand zum hypoxischen Signalweg in Knorpel- und IVD-Gewebe und könnten neue therapeutische Zielmoleküle aufzeigen.