Proteinfehlfaltung bei Neurodegeneration

Typisch für viele neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer- und Parkinson-Krankheit sind Proteinaggregate, so genannte Amyloide. Amyloidfibrillen entstehen aus der Fehlfaltung verschiedener Proteine, die fälschlicherweise miteinander interagieren und damit wesentliche Krankheitsursache sind.

Das EU-finanzierte Projekt FIBCAT untersuchte daher detailliert den Mechanismus der Amyloidbildung und deren Strukturmerkmale. Als Modellsysteme dienten die Proteine ​​Concanavalin A, Insulin und Equin-Lysozim. Die Charakterisierung der Aggregate erfolgte mittels modernster mikroskopischer Methoden und Kleinwinkel-Röntgenstreuung.

In nahezu atomarer Auflösung wurden frühzeitige strukturelle Veränderungen dargestellt, die bei der Proteinaggregation stattfinden. Detaillierte Kenntnisse dieser Art sind entscheidend für die Entwicklung von Inhibitoren, mit denen neurodegenerative Krankheiten behandelt werden sollen. Außerdem wurden Daten zu physikalischen Eigenschaften von Amyloidstrukturen ermittelt, mit Schwerpunkt auf der Rolle von Wasser bei Proteininteraktionen, Kinetik der Aggregation und Morphologie der Aggregate.

Basierend auf diesen Mechanismen untersuchte das Konsortium FIBCAT den Aggregationsprozess des Proteins alpha-Synuclein, das mit Parkinson assoziiert wird, insbesondere den Aggregationspfad, und wie verschiedene Zwischenprodukte die biologische Membran zerstören. In Echtzeit wurde die Wechselwirkung zwischen Protein und Membran beobachtet, wobei sich herausstellte, dass die Zwischenprodukte die gleiche toxische Wirkung haben wie die eigentlichen Aggregate.

Für therapeutische Zwecke wurden mit dem niedermolekularen Thioflavin-T verschiedene Konformationen und Strukturzustände des Proteins überwacht und mittels mehrerer Fluoreszenzmarker physikalisch-chemische Eigenschaften der Aggregate identifiziert.

Für eine Reihe neurodegenerativer Erkrankungen ergeben sich so therapeutische Möglichkeiten, indem die Stabilität des Proteinaggregats reduziert und der toxische Effekt der Amyloidfibrillen abgemildert wird. Da der Leidensdruck für Patienten und Angehörigen sehr hoch ist, sind die Ergebnisse von FIBCAT von großer sozioökonomischer Bedeutung.