Die Malignität durch den Metabolismus ändern

Krebszellen können ihren Metabolismus modifizieren, um sich auszubreiten und um sich an belastende Umweltbedingungen anzupassen. Über die Glykolyse anstelle der oxidativen Phosphorylierung passen sich Krebszellen in vielen Fällen an die Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) an. Diese Veränderung wird als Warburg-Effekt bezeichnet.

Pyruvat ist ein wichtiger Metabolit, der für das Umschalten zwischen der Glykolyse im Zellplasma und der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien eine Rolle spielt. Die Ziele des EU-finanzierten Projekts „Involvement of mitochondrial pyruvate carrier in tumorogenesis“ (IMPACT) bestanden in einer Untersuchung der funktionalen Eigenschaften mitochondrialer Pyruvat-Träger (Mitochondrial Pyruvate Carrier, MPC) in gesunden Zellen und in Krebszellen.

MPC importieren Pyruvat in das Mitochondrium, falls dieses nicht über die Lactatdehydrogenase in Lactat reduziert wird. Die Forscher vertraten die Hypothese, dass eine abnormale MPC-Aktivität in Krebszellen zumindest teilweise zum Warburg-Effekt beiträgt.

Die Forscher stellten genetisch einen Biosensor her, der auf einem Biolumineszenz-Resonanzenergietransfer (Bioluminescence Resonance Energy Transfer, BRET) basiert, um MPC-Aktivitäten zu überwachen. Nach Erhalt des Konzeptnachweises für den Biosensor wurden MPC-Aktivitäten in einer Reihe gesunder Zellen und Krebszellen bestimmt. Die erstellten Zelllinien exprimierten den MPC-BRET-Sensor stabil. Die Experimente ermöglichten die Validierung der Funktionalität des BRET-Sensors.

Die Mitglieder des IMPACT-Projekts beobachteten sowohl bei gesunden Zellen als auch bei Krebszellen als Reaktion auf Pyruvat einen MPC-Aktivitätsanstieg. Diese Arten von Veränderungen konnten in den Krebszellen nicht beobachtet werden, als Glukose als einzige Kohlenstoffquelle fungierte. Die Ergebnisse legen nahe, dass Veränderungen beim Pyruvat-Import in den meisten Fällen zum Warburg-Effekt führen, der bei verschiedenen Tumoren beobachtet werden konnte.

Die neuartige BRET-Untersuchung ermöglicht eine Bestimmung der Mechanismen, die den Pyruvat-Import in Mitochondrien verhindern. Die an diesem Prozess beteiligten Proteine stellen möglicherweise neue Therapieziele für die Krebsbehandlung dar.