Vermeidung der Organabstoßung nach Transplantationen

Bei 40 bis 60% der Hochrisiko-Nierentransplantationen kommt es, je nach Zustand des Spenderorgans, durch einen immunvermittelten ischämischen Reperfusionsschaden zur verzögerten Transplantatfunktion. Da etwa sieben Tage nach der Transplantation eine Dialyse notwendig ist, bis das Organ funktionsfähig ist, erhöht sich auch das Risiko des Transplantatversagens. Bei Nieren ist die Aktivierung des Immunsystems, die zur Schädigung des transplantierten Organs führt, auf den Toll-like-Rezeptor 2 (TLR2) zurückzuführen.

Das EU-finanzierte Projekt MABSOT sollte daher den Einsatz des neuartigen Antikörpers OPN-305 zur Prävention von DGF testen. Die Arbeitshypothese lautete, dass die TLR2-vermittelte Schädigung bei mehreren Transplantationsszenarien gehemmt werden kann.

In präklinischen Tests des Antikörpers wurde an nicht-menschlichen Primatenmodellen die maximale Dosis ermittelt, unter der es zu keinen nachteiligen Nebenwirkungen kommt. In einer molekularen Analyse der von TLR2 erkannten schadensassoziierten molekularen Muster (damage-associated molecular patterns, DAMP) wurde Serum-Amyloid A (SAA) als TLR2-Agonist identifiziert. Weitere Studien nach Projektende sollen zeigen, inwieweit SAA als Auslöser ischämischer Reperfusionsschäden in Frage kommt.

Ein weiterer Schwerpunkt von MABSOT war die Identifizierung neuer Biomarker für Nierenschäden. Mikroarray-Analysen an einem Mausmodell für Nierentransplantation ergaben bei 20 signifikanten Genen eine differenzielle Expression innerhalb von 6 Stunden nach der Transplantation. Mittels quantitativer PCR (qPCR) und ELISA-Test wurden zwei Biomarker für Nierenschäden bestätigt (SPP-1 und TIMP-1), die nun an menschlichen Transplantatproben validiert werden sollen.

Sicherheit und Verträglichkeit des intravenös verabreichten Antikörpers OPN-305 wurden inzwischen in einer klinischen Phase I-Studie mit gesunden Probanden bestätigt. Nun ist eine Phase II-Studie mit Nierentransplantationspatienten angelaufen, die im ersten Durchlauf die OPN-305-Dosen für die Studie ermittelte. Nach Rekrutierung der Patienten für Teil A der Studie erfolgt derzeit die Rekrutierung für Teil B.

Insgesamt enthüllte MABSOT den DGF-Mechanismus sowie klinisch relevante Marker für frühe Nierenschäden, was dazu beitragen wird, die DGF-Diagnostik zu verbessern. Die Weiterentwicklung von OPN-305 in künftigen Studien wird von großer klinischer Bedeutung sein, um das DGF-Risiko bei organtransplantierten Patienten zu verringern und das Überleben zu verlängern. Die Hemmung TLR2-vermittelter Schäden wäre auch für Wirkstoffe relevant, die bei Transplantationen anderer fester Organe eingesetzt werden, bei denen es zu ähnlichen Schäden kommt.