Neuronale Architektur unter physiologischen und pathologischen Bedingungen

Neuronen gehören einer heterogenen Gruppe von Zellen an, die im Gehirn für Empfang und Übertragung von Informationen verantwortlich sind. Transmembranproteine, sogenannte Ionenkanäle, zu initiieren und erhalten die elektrischen Signale, die an den neuronalen Axone entlang fließen.

Intrinsische axonale Erregbarkeit und Funktion sind weitgehend abhängig von der Expression und Lokalisation der spannungsgesteuerten Natrium- (Nav) und Kalium- (Kv)Ionenkanäle, die sich am Axon- Initialsegment (AIS) und dem Ranvier-Schnürring befinden können. Werden diese Kanäle nicht angemessen lokalisiert und weitergeleitet, kann das Axonpotential zu neurologischen Erkrankungen führen.

Daher ist die Erkennung der Regulationsmechanismen der Ionenkanal-Expression und ihre Lokalisation für das Verständnis pathologischer Phänotypen wichtig. In diesem Zusammenhang haben Wissenschaftler des durch die EU geförderten Projekts CHANNEL TARGETING molekulare und zelluläre Determinanten untersucht, die die entsprechende Ausrichtung und Gruppierung von Nav und Kv1 in Axonen steuern.

Ihre Ergebnisse zeigten, dass dynamische Phosphorylierung durch Casein-Kinase (CK2) und Cyclin-abhängige Kinasen (cyclin-dependent kinases, CDK), die Nav- bzw. Kv1-Lokalisierung regulieren. Sie stellten fest, dass nicht nur CK2-vermittelte Phosphorylierung am Nav1-Clustering in vivo beteiligt ist sondern auch die CK2-spezifische Lokalisierung am AIS von der Nav1-Expression abhängt. Hinsichtlich der Kv1 Kanäle ist es so, dass CDK ihre Hilfsuntereinheiten (Kv2) reversibel phosphorylieren und dadurch ihre Bindung mit dem Mikrotubuli-assoziierten Protein EB1 beeinflussen. Folglich ermöglicht dies ihre ordnungsgemäße Axonmembran-Insertion.

Insgesamt lieferte CHANNEL TARGETING neues Grundlagenwissen zu molekularen Mechanismen, die die Expression und Clustering von axonalen Ionenkanälen regulieren. Dies unterstreicht erneut, inwiefern solche dynamischen Regulationen eine entscheidende Rolle bei der Kalibrierung der neuronalen Erregbarkeit unter normalen und pathologischen Bedingungen spielen.