Neue Strategien gegen Degeneration von Nervenzellen

Erkrankungen des Nervensystems gehen typischerweise mit neuronalem Funktionsverlust und Zelltod einher. Immer deutlicher wird hier die neuroprotektive Rolle der Enzyme SIRT1 und PARP1, die an der Reparatur von DNA-Schäden, Apoptose und Seneszenz beteiligt sind. Das Substrat dieser Enzyme ist NAD und wird durch das Enzym NMNAT (Nicotinamid-Mononukleotid-Adenylyltransferase) gebildet, das auch einen bislang ungeklärten neuroprotektiven Effekt hat.

Das Hauptziel des EU-finanzierten Projekts "Isoform-specific functions of NAD-synthesising enzyme NMNAT in compartmentalised neuronal death" (NEURONAD) war es, diese neuroprotektive Rolle von NMNAT genauer zu erforschen. Da Mäuse mit einer NMNAT-Deletion im Embryonalstadium sterben, wurde ein neuartiges Modell generiert, bei dem NMNAT nur in Neuronen deletiert wird.

Obwohl In-vitro-Studien auf eine beschleunigte Degeneration von Nervenzellkörpern bei Halsganglien hindeuteten, zeigten NMNAT-Knockout-Mäuse keine morphologischen Veränderungen im Gehirn oder an Netzhautneuronen. Mechanistische Studien zur protektiven Rolle von NMNAT deuten darauf hin, dass NMNAT2 das axonale Überleben fördert, indem es das Substrat Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) entfernt. Die pharmakologische Hemmung der NMN-Synthese verzögerte die Axonendegeneration, was belegt, welche Rolle NMN bei der neuronalen Apoptose spielt.

Als System zur Entfernung von NMN aus Neuronen wurde das bakterielle NMN-modifizierende Enzym Deamidase vorgeschlagen. Interessanterweise überlebten Neuronen, die dieses Enzym exprimierten, länger als die Neuronen der Kontrollgruppe. In-vivo-Tests ergaben, dass Deamidase die Degeneration eines durchtrennten Ischiasnervs (Waller-Degeneration) um mehr als das 10-fache verzögern und die neurologische Funktion aufrechterhalten kann.

Die Erkenntnis, dass Deamidase vor verletzungsbedingter Neurodegeneration schützt, lässt sich auch auf andere degenerative Krankheiten anwenden. Bestätigt sich die Vermutung, dass höhere NMN-Werte die Krankheitsursache bei neuronaler Apoptose sind, bieten sich künftig interessante Forschungsmöglichkeiten.