Überwachung alternder Zellen

Zelluläre Seneszenz umfasst im Wesentlichen einen Wachstumsstillstand, bei dem die Expression wachstumsfördernder Gene zurückgeht und Zellzyklusinhibitoren hochreguliert werden. Weiterhin verändert sich die Expression sezernierter Moleküle, die für die Erzeugung der extrazellulären Matrix und Immunfunktion von Bedeutung sind.


Auf molekularer Ebene wird das Seneszenzprogramm durch Interaktion zwischen Retinoblastom Rb, p53-Tumorsuppressor-Netzwerken und DNA-Schadensantwort reguliert. Obwohl seneszente Zellen in Kultur weiterhin auf unbestimmte Zeit wachsen können, ist noch ungeklärt, wie es sich damit in Geweben verhält, da dies offenbar zellspezifisch ist. So können seneszente Melanozyten Zeit ihres Lebens in der Haut verbleiben, während seneszente Leberzellen vom Immunsystem eliminiert werden.


Dieses Phänomen sollte das EU-finanzierte Projekt "Mechanisms of immune surveillance of senescent cells" (SENESCENCE CLEARANCE) im Detail klären und untersuchte hierzu die Rolle des Immunsystems beim Abbau seneszenter Zellen. Forscher hatten zuvor gezeigt, dass die Anwesenheit seneszenter Zellen in einem Gewebe direkt die lokale Mikroumgebung beeinflusst. In der Leber sorgen natürliche Killerzellen (NK-Zellen) für diese so genannte Clearance seneszenter Zellen, um Bildung von Fibrosen zu verhindern.


SENESCENCE CLEARANCE zeigte, dass seneszente Zellen verstärkt Liganden exprimieren, die von Rezeptoren der NK erkannt werden. Ein fördernder Faktor für die Clearance scheint die Exozytose von Granula zu sein, sodass Mäuse mit diesbezüglichen Defekten seneszente Zellen akkumulieren und an schweren Leberfibrosen erkranken. Analysen dieses Mechanismus gaben den Decoy-Todesrezeptor DcR2 als eine wichtige Determinante für die Resistenz seneszenter Zellen gegenüber Apoptose und NK-vermitteltem Zelltod zu erkennen.


Allerdings kommt nicht nur NK-Zellen eine solche Immunfunktion bei der Clearance seneszenter Zellen zu. So locken auch seneszente Zellen Makrophagen an, von denen sie erkannt und phagozytiert werden.


Insgesamt zeigen die Ergebnisse von SENESCENCE CLEARANCE, wie wichtig ein funktionierendes Immunsystem für die Beseitigung alternder Zellen ist. Da Seneszenz auch mit Altern und Tumorbildung assoziiert wird, könnten diese Ergebnisse die Grundlage für künftige Krebstherapien sein.