Neuartige Therapie bei Muskeldystrophie

DMD ist eine progressive Muskelschwäche, der ein Mangel des Proteins Dystrophin zugrunde liegt. Diese Dystrophindefizienz führt zu Entzündungen und dem Ersatz von Muskel- durch Bindegewebe.

Trotz Pränataldiagnostik liegt die DMD-Inzidenz bei 1:5.000 Geburten, ausgelöst durch neue Mutationen, die im Dystrophin-Gen entstehen. Das Dystrophin-Gen ist eines der größten bekannten Gene und besitzt 79 verschiedene proteinkodierende Regionen (Exons). Mutationen in einem dieser Exons stören die Ablesbarkeit des restlichen Gens, wenn dieses wieder zusammengesetzt wird, um ein funktionelles Protein zu erzeugen.

Bei der Becker-Muskeldystrophie (BMD) entsteht trotz DMD-Mutationen eine verkürzte, aber noch funktionsfähige Version des Dystrophin-Proteins, sodass die meisten Patienten gehen können und eine normale Lebenserwartung haben. Bei diesen Patienten fehlen zwar einige Exons, die restlichen Teile können sich aber trotzdem miteinander verbinden.

Basierend auf dieser Beobachtung entwickelten die Wissenschaftler ein Verfahren, das ähnlich wie das Exon-Skipping die zelluläre Maschinerie dabei unterstützt, das mutierte Exon zu überspringen. Hierzu werden Oligonukleotide als molekulare Patches eingesetzt, um die kürzere Version des Dystrophin-Proteins zu produzieren.

Frühere Studien der Partner des EU-finanzierten Projekts SKIP-NMD hatten erfolgreich das therapeutische Ergebnis des Skippens von Exon 51 in klinischen Studien an Jungen mit DMD demonstriert. Ziel von SKIP-NMD ist nun, dies auch auf andere Kinder mit DMD zu erweitern und Exon 53 zu überspringen.

Nach der Herstellung der optimalen Antisense-Oligonukleotid-Sequenz erfolgten toxikologische und pharmakologische Tests in Vorbereitung der klinischen Studie. Die Forscher stellten Antisense-Oligonukleotid-Moleküle im Einklang mit GMP (bewährten Verfahren) her und legten ein klinisches Versuchsprotokoll vor, das schon bestätigt ist. Die Studie wird auch neue Zielkriterien überprüfen und Muskelmagnetresonanztomographie, Spektroskopie und Serumbiomarkerwerte als Mittel zur Überwachung der therapeutischen Intervention bewerten.

Obwohl die Antisense-Oligonukleotid-Therapie keine Heilung ermöglicht und für einen therapeutischen Erfolg lebenslang in regelmäßigen Abständen verabreicht werden muss, könnte diese neue Art der Intervention zur Verringerung von Muskelschäden beitragen und den Krankheitsverlauf verlangsamen. Die SKIP-NMD-Studie wird neue Informationen zur Wirksamkeit des innovativen RNA-Therapeutikums liefern und die nichtinvasive Überwachung des Krankheitsfortschritts als Methode etablieren.