Neue Mutationen bei Melanomen

Metastasierte maligne Melanome haben schlechte Prognosen, und obwohl Inhibitoren gegen mutierte BRAF-Kinasen klinisch wirksam sind, liegt das größte Problem solcher Therapien bei erworbenen Resistenzen. Die Analyse transformierender Mutationen wird durch zahlreiche Passenger- (nicht für die Krankheit relevante) Mutationen erschwert, die durch ultraviolettes Licht erzeugt werden.

Um dieses Problem anzugehen, untersuchten Wissenschaftler vom EU-finanzierten Projekt "Gene discovery in melanoma progression and therapeutic resistance" (MELANOM GENE) die Krankheit am Tiermodell. Das transgene Mausmodell trug eine menschliche BRAF-Proteinmutation spezifisch in Maus-Melanozyten, mit einer Hyperpigmentierung der Haut und Melanombildung.

Aufgrund der langen Latenzphase bis zur Krebserkrankung ergab sich bei der Maus ein ideales Szenario für das Screening ursächlicher (Driver-) Mutationen. Sie wurde mit einer Maus gekreuzt, die das Transposon Sleeping Beauty in sich trägt, ein DNA-Element, das seine Position im Genom verändern (springen) kann. Da eine signifikant beschleunigte Tumorgenese zu beobachten war, wurden die Insertionsstellen des Transposons untersucht, um die verantwortlichen Gene zu identifizieren.

Man erstellte eine Liste von Genen, die nachweislich an der Bildung von Melanomen beteiligt sind. Das Gen EPC1 (Enhancer of Polycomb 1) war eines der am häufigsten veränderten Gene, und aufgrund seiner Einbindung in andere Krebsarten sollte dessen Rolle als Tumorsuppressor bei Melanomen weiter erforscht werden. Eine Unterdrückung der EPC1-Expression beeinflusste signifikant die Melanomzellproliferation und die Transformation.

Interessant war weiterhin die Enthüllung der für Medikamentenresistenzen verantwortlichen Gene. Hierfür wurde Mausmodellen für Melanome ein BRAF-Hemmer verabreicht, nach dem sich resistente Tumoren bildeten. Mittels Sequenzierung wurden acht genetische Loci identifiziert, die nach der medikamentösen Behandlung mutiert waren. Eine funktionelle Bewertung dieser Gene zeigte die Beteiligung des PI3K-Signalwegs bei der Entstehung von Resistenzen an.

Neben neuem Grundlagenwissen zur genetischen Ätiologie von Melanomen hat die Studie MELANOM GENE auch klinische Implikationen. So könnte eine neue Ära in der Forschung und Entwicklung anbrechen, indem neue Melanommedikamente mit besserer klinischer Wirksamkeit und minimalen Medikamentenresistenzen entwickelt werden.