Genetische Ursachen für Arthritis

In genomweiten Assoziationsstudien wurden bislang Regionen im Genom identifiziert, die das Erkrankungsrisiko erhöhen, nicht aber die eigentlich verantwortlichen Gene. Der Grund hierfür ist, dass eine Zuordnung von Genotyp und Phänotyp bei RA und anderen Autoimmunerkrankungen schwierig ist.

NF-kappaB wird durch den Tumornekrosefaktor AIP3 (TNFAIP3) negativ reguliert und trägt zur Hemmung der TNF-Rezeptor-vermittelten Signalwirkung bei. Als intergene Region (IGR) werden DNA-Sequenzen bezeichnet, die zwischen Genen liegen. IGR aufwärts von TNFAIP3 wurden nun mit Autoimmunerkrankungen wie RA, Diabetes Typ 1, entzündlicher Darmerkrankung und Lupus erythematodes assoziiert.

Schwerpunkt des Projekts GENTOPHEN war die Identifizierung von Varianten in TNFAIP3, die die Anfälligkeit für RA erhöhen. Hierzu wurden hochmoderne Bioinformatikmethoden und Verfahren wie elektrophoretische Mobilität, Chromatin-Immunopräzipitation und eine modifizierte Version der 3C-Technik (chromosome conformation capture) eingesetzt.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Genvariante rs6927172 in den TNFAIP3-Loci an der gestörten Regulierung der TNFAIP3-Expression beteiligt ist, was einen Zusammenhang zwischen rs6927172 und der RA-Pathogenese nahe legt.

Im Rahmen des Projekts wurde die Entwicklung von Verfahren gefördert, die über den aktuellen Stand der Technik im Bereich der komplexen Krankheitsgenetik hinausgehen und helfen könnten, auch die Ätiologie anderer komplexer Erkrankungen zu klären.