Signalisierung und Produktion im Endocannabinoid-System

Die Cannabinoid-Rezeptoren (CB1 und CB2) sind an vielen physiologischen Prozessen beteiligt. Diese in der Zellmembran befindlichen Rezeptoren können durch (körpereigene) Endocannabinoide sowie durch pflanzliche oder synthetische Cannabinoide aktiviert werden. Das Endocannabinoid-System kann über mehrere Pfade reguliert werden. An einem dieser Pfade ist das Protein Beta-Arrestin beteiligt, das die zelluläre Reaktion auf eine Vielzahl von Reizen dämpft. Die Einzelheiten dieser Wechselwirkungen sind jedoch unbekannt.

Das Projekt CB1R ARRESTIN erforscht die Mechanismen der Cannabinoidregulierung. Im Verlauf des Projekts wurden zwei CB2-Rezeptormutanten untersucht. Eine Mutation ist bei Patienten mit schweren Depressionen, Alkoholismus und Autoimmunerkrankungen übermäßig vorhanden, während die andere mit der bipolaren Störung im Zusammenhang steht.

Aus in vitro-Tests an mutierten Rezeptoren hinsichtlich der Bindung mit Beta-Arrestin ergaben sich für beide Unterschiede zur Bindung beim Wildtyp-Rezeptor. Nachdem die Spezifität der Bindung bestätigt wurde, überexprimierten die Forscher den CB2-Rezeptor in einer Zelllinie und isolierten interagierende Proteinkandidaten. Mittels Massenspektrometrie wurden die Interaktionspartner des Wildtyp-CB2 und der mutierten Rezeptoren identifiziert. Über 2.000 interagierende Protein bindende CB2 wurden identifiziert, wobei es ein paar Dutzend Unterschiede zwischen Mutanten gab. Die Forscher von CB1R ARRESTIN analysierten die Funktionen mehrerer dieser Proteine.

Darüber hinaus untersuchten sie mit neuen Ansätzen die Expression von CB2 in neuronalen Zellen und seine Beteiligung an der Regulation von neuronalen Funktionen. Ein zellspezifisches Verfahren der Proteinreinigung wurde entwickelt, das die in vitro-Trennung der Proteine mit unterschiedlichem Zellursprung ermöglichte, selbst bei gemischten Zelllysaten. Kenntnisse von Proteinexpressionsprofilen bestimmter Zellen anstelle von Zellgemischen im Gewebe können zur Entdeckung neuer therapeutischer Ziele führen.

Angesichts der Beteiligung des Endocannabinoid-Systems an so vielen physiologischen Prozessen besitzt seine pharmazeutische Manipulation ein großes Potenzial für eine Vielzahl von Krankheiten und Beschwerden.