Ursachen für chronische Leberentzündungen

Das Projekt KONDEVANS2010 widmet sich näher den Mechanismen der Leberentzündung. Das zweijährige, in Deutschland abgeschlossene Projekt untersuchte an einem transgenen Tiermodell, wie chronische Leberentzündungen letztendlich zum HCC führen.

Hierfür wurde ein Mausmodell mit einer Leberzell-spezifischen Deletion von NEMO (NF-kB essential modulator) generiert. NF-kB ist ein Transkriptionsfaktor, der die Apoptose reguliert und an Entzündungen, chronischen Lebererkrankungen und der Tumorprogression beteiligt ist. NEMO-defiziente Hepatozyten lösen chronische Entzündungen aus und führen zur spontanen Entwicklung von HCC. Am spezifischen Tiermodell gelang es, alle Stufen der entzündungsbedingten HCC detailliert zu reproduzieren.

Die Projektpartner untersuchten gezielt spezifische Zellprozesse, indem genetische Faktoren beim Mausmodell und zellbiologische Verfahren kombiniert wurden. Hochdurchsatzmethoden wie Genexpressionsanalysen (Mikroarrays) ermöglichten die Unterscheidung zwischen NF-kB-abhängigen und -unabhängigen NEMO-Funktionen, die für die Leberhomöostase entscheidend sind.

Dann wurden die für eine beginnende Leberentzündung typischen subzellulären Veränderungen an Lebergewebeproben, primären Hepatozyten und embryonalen Maus-Fibroblasten untersucht. Zu klären war auch, inwieweit Autophagie und oxidativer Stress das Absterben von Hepatozyten und die Entstehung von Hepatitis und HCC begünstigen. Genexpressionsanalysen an Lebergewebeproben sollten Aufschluss über Prozesse geben, die bereits im Frühstadium der Entzündung dereguliert sind.

Morphologische und funktionelle Analysen an Mitochondrien ergaben keinen Zusammenhang zwischen Organellenfehlfunktion und Absterben von Hepatozyten. Die progressive Akkumulation von p62 in Hepatozyten wurde mit genetischen Methoden und in vitro untersucht.

Offenbar werden entscheidende, aber unabhängige Signalwege für pathophysiologische Prozesse in der Leber durch NEMO und Autophagie/p62 reguliert. Die Analyse ergab, dass anstelle von Apoptoseliganden auch andere Stimuli Leberschäden verursachen können.

Die Klärung der zellulären Veränderungen in der Leber, die Entzündungen auslösen, könnte die künftige Entwicklung neuer Therapieansätze unterstützen.