Systemmedizin zur Erforschung von Darmerkrankungen

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die häufigsten Vertreter der IBD, manifestieren sich in einer chronischen Entzündung des Darms. Da IBD im klinischen Sinn bislang unheilbar sind, kann nur die Symptomatik behandelt werden.

Das große EU-finanzierte Konsortium "Systems medicine of chronic inflammatory bowel disease" (SYSMEDIBD) sucht in einem systemorientierten Ansatz nun nach neuen IBD-Therapien. Mit Schwerpunkt auf dem NF-kappa-B-Signalweg erforscht das Projekt Krankheitsmechanismen und neue Biomarker zur Stratifizierung von Patienten und der Entwicklung personalisierter Therapien.

Zur Analyse des menschlichen Signalwegs wurden Mausmodelle mit bakteriellen künstlichen Chromosomen generiert, die zwei für NF-kappa-B kodierende menschliche Transgene tragen. Die Gene wurden fluoreszenzmarkiert, um die Aktivierung des Signalwegs in dreidimensionalen organoiden Darmzellkulturen zu beobachten, und zwar unter physiologischen und pathophysiologischen (entzündlichen) Bedingungen. An diesem System soll mithilfe weiterer Biomarker nun die Signalwegsaktivierung in Patientenzellen und das Fortschreiten zur chronischen Entzündung analysiert werden.

Derzeit wird ein weiteres humanisiertes Mausmodell entwickelt, das menschliche Darmzellen enthält, um an ihm IBD-Bedingungen simulieren zu können. Den Partnern zufolge könnte das In-vivo-Modell die Suche nach neuen Therapien gegen IBD vereinfachen.

Das Konsortium identifizierte nach Kartierung entzündungsassoziierter Gene auf dem NF-kappa-B-Signalweg eine Reihe von Biomarkern. Mehrere dieser Zielstrukturen sollen nun für das Screening niedermolekularer Inhibitoren eingesetzt werden, andere Biomarker im Serum könnten wiederum diagnostischen Zwecken dienen und stellen damit eine weniger invasive Alternative zur Diagnose von IBD dar.

Alle durch SYSMEDIBD gewonnenen Daten werden schließlich in ein mathematisches Modell integriert, das Aussagen zum Beginn einer IBD und zum Krankheitsverlauf zulässt. Auch könnte so der mögliche Therapieverlauf für verschiedene Medikamente vorhergesagt werden, was einem personalisierten Therapieansatz nahe kommt.