Projekt-Erfolgsstorys - In-silico-Medizin erreicht die Klinik

"In silico" nennen Wissenschaftler die Modellierung, Simulation und Visualisierung von biologischen und medizinischen Prozessen am Computer. Das Aufkommen der in-silico-Medizin ist Resultat des Fortschritts der medizinischen Informatik in den letzten zwanzig Jahren.

"In-silico bezieht sich auf jegliche Anwendung computerbasierter Technologien - Algorithmen, Systeme sowie Data-Mining oder Analyse", erläutert Professor Norbert Graf, Direktor der Klinik für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie des Universitätsklinikums des Saarlandes und Forschungsleiter des ACGT-Projekts ("Advanced clinico-genomic trials on cancer").

Seit dem Start des großen Rennens um die Kartierung des menschlichen Genoms spielt die Informatik eine immer größere Rolle in der medizinischen Wissenschaft. Die sogenannte Bioinformatik - Kombination aus Informatik und Statistik - berührt nahezu alle Bereiche der modernen Medizin und Molekularbiologie: Sequenzierung, Genannotation, Evolutionsbiologie, Mutationsanalyse, Hochdurchsatz-Bildanalyse und noch viele weitere Gebiete.

Einige der spannendsten neu entstehenden Disziplinen der Bioinformatik sind Modellierung, Simulation und Visualisierung. Modellierung bildet die Elemente eines biologischen Systems ab, Simulation versucht auf realistische Weise zu zeigen, wie sich dieses System im Laufe der Zeit unter dem Einfluss gegebener Reize entwickelt, und Visualisierung präsentiert Prognosen in grafischer Form.

Ein nahezu unvorstellbar beeindruckendes Paradigma: Reale biologische Prozesse werden in einer virtuellen Umgebung genauestens simuliert. Das Gebiet steckt durchaus noch in den Kinderschuhen, aber die Wissenschaft konnte schon enorme Fortschritte verzeichnen. Und ganz vorn an der Spitze steht das EU-finanzierte Projekt ACGT.

ACGT ist auf dem Wege, der Gemeinschaft der Krebsforscher eine supermoderne IKT-Infrastruktur zu verschaffen, mit deren Hilfe die angewandte Genomik für die Krebsbehandlung in der Klinik zum Einsatz kommen kann. Angewandte Genomik bedeutet maßgeschneiderte Behandlung entsprechend dem individuellen genetischen Profil eines bestimmten Tumors und Patienten: ACGT bietet eine Reihe von Tools, um genau dieses Ziel zu erreichen.

Der Oncosimulator: Krebs in silico

Das innovativste und fortschrittlichste ACGT-Support-Tool ist der Oncosimulator, ein Stück Software zur mathematischen Modellierung, Simulation und Visualisierung sowie eine experimentelle in-silico-Plattform.

Die in-silico-Oncology-Gruppe entwickelt diese Plattform in Zusammenarbeit mit mehreren Forschungszentren in Europa und Japan unter der Leitung von Forschungsprofessor Georgios Stamatakos vom Institut für Kommunikation und Computersysteme (ICCS) an der Nationalen Technischen Universität Athen (NTUA).

"Der Oncosimulator ist ein integriertes Softwaresystem, das eine in-vivo-Reaktion des Tumors auf Therapeutika innerhalb der Umgebung einer klinischen Studie simuliert", erklärt Prof. Graf. "Er soll die klinische Entscheidungsfindung für einzelne Patienten unterstützen. Hauptziel des Systems ist eine optimale Krebsbehandlung."

Diese in-silico-Experimente sollen Ärzte, Biowissenschaftler, Forscher und Patienten schulen und informieren, indem die voraussichtlichen Reaktionen eines Tumors auf unterschiedliche therapeutische Maßnahmen demonstriert werden. Die Technologie ist noch nicht klinisch einsetzbar, aber das ACGT-Projekt stellt einen Riesenschritt in diese Richtung dar.

Das ACGT-Projektteam konzentrierte sich auf das Nephroblastom, den Wilmstumor, einen bei Kindern auftretenden Krebs der Niere, und insbesondere auf eine von der SIOP (International Society of Paediatric Oncology) durchgeführte Untersuchung.

Dank dieser Studie konnten die ACGT-Forscher auf anonymisierte reale Daten vor und nach chemotherapeutischer Behandlung zurückgreifen. Mithilfe dieser Daten konnte die Software an echte klinische Bedingungen angepasst und gleichzeitig unter Nutzung realer Resultate validiert werden.

"Durch den Einsatz echter medizinischer Daten in Bezug auf Nephroblastom für einen einzigen Patienten in Verbindung mit plausiblen Werten für die Modellparameter ..., wurde auf Grundlage der verfügbaren Literatur eine vernünftige Vorhersage der tatsächlichen Tumorvolumenschrumpfung möglich", erklärt Prof. Graf.

Die Arbeit an der Simulation erforderte einige Tricks aus der Welt der modernsten mathematischen Medizinwissenschaft, wie etwa stochastische zellulare Automaten, Simulation diskreter Ereignisse, Hypermatrizen und diskrete Operatoren.

Prof. Graf erläutert dazu, dass es mithilfe dieser Ansätze gleichsam möglich sei, genetische Instabilität oder Mutation und Mutagenese zu untersuchen, sowie die Komplexität der Wechselwirkungen zwischen dem Immunsystem und dem Tumor zu betrachten.

Ein detailliertes Bild

Zur Entwicklung der Simulation folgte ACGT dem bewährten Top-down-Ansatz, wobei klinische Beobachtungen zusammen mit dem Wissen über das Verhalten des Krebses angewandt werden. Diese Methode nutzt physiologische und biologische Informationen zum Aufbau eines sehr detaillierten Bildes der Krebsentwicklung. In einem iterativen Prozess werden sowohl die Simulation als auch das zugrunde liegende Modell ständig aktualisiert.

Die Bandbreite der im ACGT-Simulator verwendeten Daten ist beeindruckend. Das System bezieht Literaturdaten zu Faktoren der Pharmakokinetik von Arzneimitteln, der Dynamik der Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und speziellen Tumorarten, ein. Es verfügt außerdem über strahlenbiologische Parameter für Strahlentherapie und molekulare Daten. Und es umfasst alle klinischen Daten wie Alter, Gewicht, Familienanamnese usw. sowie Bilddaten der Computertomografie (CT), Kernspintomografie (MRT) und aus Ultraschalluntersuchungen sowie beliebigen Kombinationen dieser Verfahren.

Die molekularbiologischen Daten stammen aus der Antikörperprofilierung, einer geschätzten Zelltyp-Zusammensetzung des Tumors und schätzen das Ansprechen des Tumors auf mögliche Arzneiwirkstoffe ab. Sämtliche Informationen werden mit den Details der Standard-Therapieprotokolle kombiniert.

Soweit der Stand der Technik, aber mit dem Oncosimulator hofft man im Lauf der Zeit das Erreichte noch zu übertreffen.

"Da offensichtlich mehr und mehr medizinische Datensätze erschlossen werden, kann man von einer erhöhten Zuverlässigkeit des Modellabgleichs ausgehen", gibt sich Prof. Graf zuversichtlich. "Die erfolgreiche Vorführung der ersten kombinierten ACGT-Oncosimulator-Plattform - wenn auch bis jetzt nur als "test of principle" nutzbar - war ein besonders ermutigender Schritt in Richtung der klinische Umsetzung des Systems, wobei es der erste Ansatz dieser Art weltweit war."

Das Team hat durch die Demonstration der SIOP-Daten einen echten Durchbruch erzielt: Das Modell konnte generell realistische Vorhersagen treffen. Allerdings muss noch mehr geforscht und getestet werden. Der Oncosimulator muss einem umfassenden Validierungs-, Anpassungs- und Optimierungsprozess unterzogen werden, bevor er als Entscheidungshilfe-Tool in die klinische Routine eingehen kann.

Überdies müssen die Forscher molekulare Extraktionsverfahren der ausschlaggebenden histologischen oder die Zellen betreffenden Zusammensetzung des Tumors testen und integrieren. Diese Arbeit ist derzeit im Gange, aber bahnbrechend an ACGT war der solide Beweis des zugrunde liegenden Prinzips.

Das ACGT-Projekt erhielt Mittel aus dem Themenbereich "Technologien für die Informationsgesellschaft" des Sechsten EU-Rahmenprogramms (RP6) für Forschung. Mehr über die Arbeit des ACGT-Projekts erfahren Sie in der Projekt-Erfolgsstory "Angewandte Genomik auf dem Weg vom Labor in die Klinik"