Neues Medikament könnte Rückfällen bei Brustkrebs vorbeugen und Therapie verbessern

Der triple-negative Brustkrebs ist eine der aggressivsten Arten von Brustkrebs und hat am häufigsten einen tödlichen Verlauf. Etwa 15 % aller Brustkrebsdiagnosen entfallen auf diese Form von Brustkrebs und sie tritt häufiger bei jungen Frauen auf. Da es bisher keine gezielten Behandlungsansätze für diese Erkrankung gibt, wächst das Forschungsinteresse an neuen Medikamenten, die gegen den triple-negativen Brustkrebs wirken.

Eine Studie, zu der auch die EU-finanzierten Projekten TRAIN-ERS und INSPIRED beigetragen haben, hat gezeigt, dass der Stressreaktionssignalweg IRE1 ein Ansatzpunkt sein könnte, um die Chemotherapie besser ansprechen zu lassen und Rückfälle bei Patientinnen zu verringern. Die Ergebnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

Wie es in einer Pressemitteilung der National University of Ireland (NUI) in Galway heißt, ist „Chemotherapie momentan die übliche Behandlungsmethode und obwohl sie anfangs durchaus Erfolge erzielt, erleidet ein großer Prozentsatz der Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs innerhalb von einem bis drei Jahren Behandlung einen Rückfall und hat eine ungünstige Langzeitprognose.“ Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass die Tumore nach der Chemotherapie zurückkommen, war bis vor Kurzem noch unbekannt. Doch Wissenschaftler der NUI Galway „haben jetzt erstmals gezeigt, dass IRE1, also ein Sensor für zellulären Stress, der normalerweise dafür verantwortlich ist, kurze Stressphasen in Zellen wie Nährstoff- oder Sauerstoffmangel auszugleichen, ein zentraler Faktor bei Rückfällen ist, die in Verbindung mit der Behandlung auftreten.“

In derselben Pressemitteilung sagte die Hauptautorin der Studie Dr. Susan Logue, dass IRE1 „ein guter therapeutischer Angriffspunkt“ für die Behandlung sein könnte. Laut Prof. Afshin Samali, Leiter des Apoptosis Research Centre an der NUI Galway, könnte die neue therapeutische Strategie für triple-negativen Brustkrebs „auch anderen Krebspatienten zugutekommen, deren Krebszellen aktivierte Stressreaktionen in den Zellen brauchen, um zu überleben.“

Verbesserte Wirksamkeit der Chemotherapie

Im Fachartikel wird erklärt, dass das Enzym IRE1 („inositol-requiring enzyme 1 alpha“), auch bekannt als ERN1 als „Stresssensor im endoplasmatischen Retikulum (ER) fungiert.“ Es wird hauptsächlich dann aktiviert, wenn „ER-Stress gelöst wird oder, im Falle von schwerem Stress, wenn der Zelltod eintritt.“

Das Team hat entdeckt, dass die Chemotherapie eine Stressantwort des IRE1 bei triple-negativem Brustkrebs auslösen kann. Dadurch werden Überlebenssignale ausgesendet, die aus der Zelle gepumpt werden, um das Wachstum neuer Krebszellen zu fördern. Die Studie hat gezeigt, dass dieser Prozess aufgehalten werden kann, indem man das IRE1 mit dem niedermolekularen Hemmstoff MKC8866 blockiert. Dem Artikel zufolge ist „MKC8866 ein selektiver IRE1 RNase-Inhibitor, der akzeptable pharmakokinetische und Toxizitätsprofile zeigt und damit als Wirkstoff für die präklinische Entwicklung interessant ist.“ Ribonuklease, kurz meist als RNase bezeichnet, ist ein Enzym, das bei der Spaltung von Ribonukleinsäure in kleinere Bestandteile als Katalysator wirkt.

In einem präklinischen Modell hat das Medikament die Wirksamkeit der Chemotherapie gesteigert und Rückfälle mit neu auftretenden Tumoren verringert. „Daraus schließen wir, dass der Einsatz von IRE1 RNase-Inhibition bei therapeutischen Strategien die Wirksamkeit der derzeit gängigen Chemotherapien verbessern kann.“

Das laufende Projekt TRAIN-ERS („Endoplasmic Reticulum Stress in Health and Disease“) war ins Leben gerufen worden, um Nachwuchsforscher und Wissenschaftler, Klinikärzte und Angestellte der Industrie zusammenzubringen, um ER-Stress besser zu verstehen. Außerdem sollen Strategien und Behandlungsmethoden entwickelt werden, die mit einer Funktionsstörung des ER zusammenhängen, wie sie häufig bei Krebs, neurodegenerativer Erkrankung, Adipositas und Entzündungen auftritt. Das Projekt INSPIRED („Targeting IRE1 in disease“), das zu der selben Studie der NUI Galway beigetragen hat, wurde eingerichtet, um ein Netzwerk von Forschern aus Wissenschaft und Industrie zu schaffen, die in den Bereichen Biologie, Medikamentenentwicklung und der Behandlung von Krebs oder neurodegenerativen Erkrankungen arbeiten.

Weitere Informationen:
Projektwebsite von TRAIN-ERS
Projektwebsite von INSPIRED