Ein neues Zebrabärbling-Modell für Adrenogenitales Syndrom

Das Gen, CYP21A2, ist für die Produktion von Steroid 21-Hydroxylase verantwortlich. Als Enzym ist es an Kaskaden beteiligt, die die Hormone produzieren - Cortisol und Aldosteron. Die klinischen Konsequenzen von AGS resultieren aus der Cortisol- und Aldosteron-Insuffizienz und aus dem Überschuss an Sexualsteroid. Eine Glucocorticoid-Ersatz-Therapie verringert die Symptome, aber langfristig sind Komorbiditäten häufig.

Um die zugrunde liegende molekulare Pathogenese von Steroid 21-Hydroxylase-Mangel (21OHD) zu bestimmen, befasste sich das Projekt MOST (Modelling steroidogenesis) mit der Funktion der 21-Hydroxylase und der Reaktion des gesamten Organismus auf seinen Mangel während der Entwicklung und im Erwachsenenleben des Zebrabärblings.

Die Forschungsergebnisse konzentrierten sich auf die Auswirkungen des Zebrabärblingproteins Cyp21a2 (zCyp11a2) und umfassen seine Effekte zu Beginn der Cortisol-Produktion im Embryo. Beim erwachsenen Fisch wird die Produktion auf das steroidogene Gewebe beschränkt. Ein alternativer Transkript zCyp21a2, der unter den Spezies stark erhalten ist, wurde identifiziert. Dieser wird über die mütterliche Linie vererbt und wird während der frühen Entwicklung exprimiert.

Die Rolle von zCyp21a2 während der Entwicklung wurde mit einer Reihe von transienten Knockdown-Mutanten etabliert. Um die resultierenden Phänotypen zu untersuchen, wurden stereomikroskopische Beobachtungen und Flüssigchromatographie / Tandem-Massenspektrometrie verwendet.

Die MOST-Wissenschaftler entwarfen auch entworfen Paare von transkriptionsaktivatorartigen Effektornukleasen, um die Genome zu bearbeiten, indem sie Sequenzen einfügten oder löschten. Mithilfe von Sequenzierung, hochauflösende Schmelzkurvenanalyse und dem Studium des enzymatischen Verdaus beobachteten sie mutierte Fischembryonen, die den hyper-pigmentierten Phänotyp aufweisen, der charakteristisch für primäre Nebenniereninsuffizienz beim Menschen ist.

Studien zur Evaluierung der Auswirkungen von 21-OHD auf den gesamten Organismus laufen trotz Projektende weiter. Dank des Zebrabärblingmodells hat MOST-Projekt große Fortschritte in der translationalen Forschung von Nebennierenerkrankung machen können. Daten sind in die Veröffentlichung von zwei Abstracts für hochrangige Konferenzen eingeflossen. Die Arbeit wurde auch in Sex vorgestellt. Dev und ein Buchkapitel in "The hypothalamo-pituitary-adrenal axis and its regulation. In Neuroendocrine Disorders in Children.".

In Zusammenarbeit mit anderen Fachlabors haben die Forscher eine Methode zur Unterscheidung zwischen verschiedenen Arten von steroidogenen Erkrankungen entwickelt. Das verspricht einen großen Vorteil für die klinische Praxis für die Vorhersage und Früherkennung von Adrenogenitalen Störungen.