Regulation der Zellproliferation

Für die zelluläre Homöostase in der Entwicklungsphase ist vor allem das Gleichgewicht zwischen Proliferation und Zelltod entscheidend. So muss genauer erforscht werden, wie dies in Abhängigkeit von Stress und anderen Umweltfaktoren reguliert wird, um physiologische und pathophysiologische Prozesse besser zu verstehen.

Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts MIRNASTRESS sollten die Regulation wichtiger Gene untersuchen, die für Apoptose und Zellproliferation zuständig sind (p21, c-myb und c-myc). Die Gene sind von zentraler Bedeutung für die Zellzyklusregulation und Progression, und Mutationen können verschiedene Krebserkrankungen hervorrufen. MIRNASTRESS analysierte die Regulierung von messenger-RNA (mRNA) in diesen Genen im Zusammenhang mit Synthese, Translation und Abbau.

Das Augenmerk lag dabei auf den Nukleinsäure-bindenden Proteinen RBM38 und FIR, und insbesondere auf dem Mechanismus, mit dem diese Proteine ​​die Translation der Ziel-mRNA-Moleküle erkennen und regulieren. Eine Störung dieser beiden Regulierungsmechanismen wird stark mit bestimmten Krebsarten assoziiert und ist daher von enormer therapeutischer Bedeutung.

Wie man herausfand, konkurriert RBM38 in gestressten Zellen mit microRNA. Diese stabilisiert spezifische mRNA, die p53 zur Regulierung von Zellproliferation und Apoptose benötigt. Strukturanalysen von RBM38 enthüllten die microRNA-Bindungsstellen und lieferten wichtige Einblicke in den Mechanismus, mit dem RBM38 den microRNA-mRNA-Komplex destabilisiert.

Die Wissenschaftler identifizierten eine den Genen p21 und c-myc vorgeschaltete regulatorische Region, die an der Gentranskription beteiligt ist. Weiterhin untersuchten sie die strukturelle Wechselwirkung zwischen FIR und dieser Region, um das Potenzial von FIR zur Modulation der Genexpression und als tumorspezifische Zielstruktur zu validieren.

Insgesamt demonstrierte MIRNASTRESS damit einen Regulationsmechanismus der post-translationalen Genexpression, bei dem die microRNA-Aktivität gehemmt wird. Diese Ergebnisse offenbaren eine bislang unbekannte Art der Regulation von p21 und c-myc, was die molekulare Grundlage für künftige Krebsmedikamente darstellt.