Zebrafischmodelle für Regulation menschlicher Genexpression und Krankheiten

Als wichtiger Modellorganismus für die biologische Forschung ist der Zebrafisch (Danio rerio) vor allem für Analysen menschlicher Krankheiten und die Wirkstoffforschung geeignet. Leichte genetische Manipulierbarkeit, kurzer Lebenszyklus und Transparenz prädestinieren ihn für Beobachtungen von Zellbewegungen und Genexpression.

Das EU-finanzierte Projekt "Zebrafish regulomics for human health" (ZF-HEALTH) ist Nachfolger des Projekts ZF-MODELS. Den Forschern kamen die vielen in ZF-MODELS entwickelten Technologien und Werkzeuge zugute, um eine Vielzahl von regulatorischen, mit menschlichen Krankheit assoziierten Genen zu phänotypisieren.

So wurden transgene Fische mit 14.586 Genmutationen generiert, was 55 % der gesamten Protein-kodierenden Gene ausmacht. Derzeit versucht man, alle Protein-kodierenden Gene im Zebrafischmodell abzuschalten. Die Analyse von Verhaltensphänotypen ergab bislang mehr als 200 krankmachende Phänotypen bei 4D-digitalen Rekonstruktionen von heranwachsenden Embryos.

Ein Großteil der Projektarbeit befasst sich mit der Identifizierung regulatorischer Regionen in den mutierten Genen mit bioinformatischen und transgenen Methoden sowie dem Abgleich mit menschlichen Äquivalenten für Erkrankungen. Die Forscher generierten neue genomweite Vorhersagen genomischer regulatorischer Komplexe, und zwar an Referenzgenomen von drei Arten (Zebrafisch, Tetraodon bzw. Kugelfisch und Mensch). Ein neuer Genom-Browser enthüllte hoch konservierte nicht-kodierende Elemente, konservierte syntenische Regionen (Nachbarschaft von Genen) sowie epigenetische Marker für das gesamte menschliche Genom.

Ein wesentlicher Teil der in ZF-HEALTH generierten Daten und Bilder wurde auf der Webseite Zebrafisch-Gehirn-Atlas veröffentlicht. Mit einer speziell entwickelten Software können nun anatomische Gehirnareale mit spezifischen Genexpressionsmustern abgeglichen und mit menschlichen Krankheiten assoziiert werden. Außerdem steht der Forschung ein virtueller "Hirnforscher" zur Verfügung, der die Expression einer Vielzahl von Genen vergleichen und Körperteilen zuordnen kann.

Über die Ergebnisse wurde auf breiter Ebene informiert. Im dritten Projektjahr organisierten die Konsortiumpartner 150 Vorträge auf wissenschaftlichen Konferenzen, Workshops und externen Seminaren, 19 öffentliche Vorlesungen und die Herausgabe von 28 Artikeln in unabhängigen Fachzeitschriften. Insgesamt hat die ZF-HEALTH-Studie ein enormes translationales Forschungspotenzial, das genutzt werden kann, um Regulationsmechanismen bei Menschen und deren Rolle als Krankheitsursachen zu klären.