Aus der Nähe gleicht eine sich entwickelnde Netzhaut einem vollen Bahnhof: Nervenzellen brechen gleichzeitig auf, kreuzen sich und kehren um. Und doch entsteht am Ende ein präzise geschichtetes Gewebe. Sechseinhalb Jahre lang hat das Team von Caren Norden diesen Prozess in durchsichtigen Zebrafischembryonen beobachtet und gezeigt, dass Neuronen sich an Signalen ihrer Nachbarn orientieren und manche ihrer Bewegungen das reifende Gewebe schützen – und am Ende kannst du prüfen, wie du dich im kreativen Chaos zurechtfindest.
Die meisten Neuronen werden weit entfernt von ihrem endgültigen Bestimmungsort gebildet. Damit ein funktionierendes Nervensystem entsteht, müssen diese Zellen durch das Gewebe wandern und nach ihrer Ankunft funktionierende Verbindungen herstellen. In der Netzhaut und in anderen sich entwickelnden Hirnregionen kommt noch eine Aufgabe hinzu: Die Zellen müssen sich in unterschiedlichen Schichten anordnen. Dieser Vorgang heißt neuronale Lamination.
Wie er in der Netzhaut abläuft, war bislang wenig bekannt. Die Forschung hatte sich größtenteils auf die Großhirnrinde konzentriert und dabei vor allem die wandernden Zellen selbst untersucht, kaum aber das umgebende Gewebe. Das ERC-finanzierte Projekt makingtheretina hat hier während seiner sechseinhalbjährigen Laufzeit zu einem Durchbruch im Verständnis der Netzhautbildung geführt.
Das Projekt arbeitete mit dem Zebrafisch, einem etablierten Tiermodell, das sich ideal zur Beobachtung der Lamination eignet. Er ist klein und durchsichtig, entwickelt sich schnell, und seine Netzhaut ist im Vergleich zu anderen Bereichen des zentralen Nervensystems relativ gut zugänglich.
Die wichtigste Methode war die Lichtscheibenbildgebung über längere Zeit. Sie beleuchtet jeweils nur eine dünne Gewebeschicht – so sanft, dass die Embryonen tagelang gesund bleiben. „Die Lichtscheibenbildgebung über längere Zeit ermöglichte es uns, die Zellmigration und Lamination im Zebrafischembryo in Echtzeit zu beobachten“, sagt Hauptforscherin Caren Norden, die zuvor am Gulbenkian-Institut für molekulare Medizin tätig war und nun an der Universität Cambridge forscht.
Tagelange Beobachtungen liefern riesige Bildmengen. Deshalb ergänzten Informatikerinnen, Informatiker und Theoretiker die Versuche um:
„Maßgeschneiderte Analysewerkzeuge ermöglichten es uns, Zellbewegungen über einen längeren Zeitraum zu verfolgen und Geschwindigkeiten, Richtungen sowie Formveränderungen zu ermitteln, um die spezifischen Strategien der verschiedenen Netzhautneuronentypen aufzudecken“, erklärt Norden. Die prädiktiven Werkzeuge und theoretischen Modelle halfen dabei, Hypothesen über die treibende Kraft hinter den Bewegungen schrittweise zu entwickeln und zu überprüfen.
Auf den ersten Blick wirkte das neuronale Geschehen chaotisch. Darunter verbarg sich jedoch eine feine dynamische Steuerung. „Unsere Studien zeigten, dass aus überraschend chaotischem Verhalten eine präzise Gewebestruktur entsteht. Verschiedene Zelltypen bewegen sich gleichzeitig unter Anwendung unterschiedlicher Strategien und kreuzen dabei oft den Weg der anderen, um ihre endgültigen Bestimmungsorte zu erreichen“, sagt Norden.
Es gibt also keine ordentliche Warteschlange. Mehrere Neuronentypen sind zur selben Zeit unterwegs, jeder auf seine eigene Art, und die präzisen Schichten ergeben sich erst aus der Summe all dieser Wege.
Ein gutes Beispiel sind die horizontalen Zellen. Sie folgten keinen festen Wegen, sondern unvorhersehbaren individuellen Strecken. Ursprünglich hatte man erwartet, dass die physikalische Gewebestruktur sie leitet – das war jedoch nicht der Fall.
Die horizontalen Zellen wurden durch indirekte Zellkommunikation geleitet, also durch chemische Signale benachbarter Zellen. Das erinnert ein wenig daran, sich in einer neuen Stadt zu orientieren, indem man auf die Menschen um sich herum achtet, statt einer aufgemalten Linie auf dem Gehweg zu folgen.
Die überraschendste Beobachtung betraf die Photorezeptorzellen. „Am auffälligsten ist, dass manche neuronalen Bewegungen dem Schutz der Gewebereifung dienen. Photorezeptorzellen bewegten sich hin und her und machten eine Kehrtwende, um den Raum, in dem sie sich später ansiedeln würden, vorübergehend freizuschaffen, damit benachbarte Vorläuferzellen ihre Teilung abschließen konnten“, fügt Norden hinzu.
Eine Bewegung, die wie ein Fehler aussieht – sich vom künftigen Platz entfernen und dann zurückkehren –, hat also einen Sinn: Sie gibt den Nachbarn Raum, ihre Arbeit zu beenden. Dieses „Raum schaffende“ Verhalten wurde auch in menschlichen Netzhautorganoiden beobachtet. Das deutet darauf hin, dass es sich um eine erhalten gebliebene biologische Strategie handelt.
Die Projektarbeit zeigte, dass sich die Gewebestruktur der sich entwickelnden Netzhaut und die wandernden Zellen fortwährend gegenseitig beeinflussen, während das entstehende Gewebe geschützt bleibt. Auffallende Aspekte davon wurden in menschlichen Netzhautorganoiden beobachtet und könnten sich auch in anderen Hirnregionen zeigen.
Künftige Forschung soll die molekularen Mechanismen der einzelnen Zellwege und die Robustheit der neuronalen Lamination untersuchen, einschließlich des genetischen Zusammenhangs mit spezifischen chemischen und mechanischen Signalen bei Störungen der neuronalen Migration. Genau hier liegt die medizinische Bedeutung. „Eine fehlerhafte Positionierung der Neuronen ist eine Voraussetzung für Erkrankungen wie Epilepsie und geistige Behinderung. Indem wir herausarbeiten, wie Neuronen ihre korrekten Positionen in der Netzhaut des Zebrafisches finden, schaffen wir die erforderliche Grundlage, um zu ergründen, was bei neurologischen Krankheiten und neurologischen Entwicklungsstörungen schiefläuft“, lautet das Fazit von Norden.
Das Projekt makingtheretina zeigt, dass eine präzise Struktur aus scheinbarer Unordnung hervorgehen kann. Neuronen in der sich entwickelnden Netzhaut des Zebrafisches bewegen sich gleichzeitig, nutzen unterschiedliche Strategien, folgen chemischen Signalen ihrer Nachbarn und kehren manchmal sogar um, um anderen Platz zu machen. Die Forschung an Modellorganismen spielt weiterhin eine wesentliche Rolle für das Verständnis der Gewebe- und Organentwicklung bei Gesundheit und Krankheit – und die Kombination von Experimenten mit computergestützten und theoretischen Werkzeugen vertieft dieses Verständnis erheblich.
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